专访斯坦福团队谈年轻小鼠脑脊液注入老年鼠改善认知：我们为何研究

斯坦福团队关于老年鼠注射脑脊液提高幼鼠认知的访谈:我们为什么要学习。

返老还童，甚至长生不老，如何抵抗衰老这一自然过程的话题总是有着巨大的吸引力科学界不乏与此话题相关的研究，虽然初衷可能并不直接为此

几年前，美国斯坦福大学医学院的学生杰西·卡尔马津在旧金山创办了一家名为Ambrosia Health的公司，在洛杉矶，坦帕，奥马哈和休斯顿都有分公司该公司向公众提供注射16至25岁年轻人血浆的医疗服务，价格为每升8000美元或每2升12000美元当时据媒体报道，这家公司的客户名单上全是大名鼎鼎的富豪名人

可是，2019年，美国美国食品药品监督管理局发表了一份措辞严厉的声明，指出有无良演员声称注射年轻人的血液可以防止衰老，治疗老年痴呆症等疾病声明指出，没有临床试验证明这一动作具有上述疗效相反，和其他血浆医疗服务一样，注射年轻人的血浆是有风险的

2014年，抗衰老领域的著名科学家，斯坦福大学神经病学和神经科学教授托尼·威斯—柯雷等人在国际学术期刊《自然—医学》上发表了一项研究研究小组将年轻的老鼠与年老的老鼠缝合，并融合它们的血管，发现年轻血液的流入提高了年老老鼠的记忆和学习能力

事实上，自20世纪90年代末以来，Coray一直在研究大脑老化，试图绘制出我们变老时大脑中所有可能的变化虽然他用血液做了很多研究，但他认为大脑研究最明显的起点仍然是脑脊液

最近，Coray团队在顶级学术期刊《自然》上在线发表了一项研究研究小组将年轻小鼠的脑脊液注入年老小鼠体内，后者表现出记忆力改善他们还提出，这可能是由于生长因子可以恢复神经细胞的功能这项研究的结果证明，年轻小鼠的脑脊液对衰老的大脑具有潜在的再生特性

这项研究被波士顿儿童医院的米丽娅姆·扎瓦日基和其他人评价为大脑健康和衰老领域的突破他们发现，年轻的脑脊液中含有一种因子，可以通过少突胶质细胞的成熟和海马体髓鞘的形成，帮助老年小鼠回忆起记忆扎瓦日基等人在《自然》杂志同期发表的新闻和观点文章中这样说

没有参与这项研究的宾夕法尼亚州立大学记忆和衰老研究人员Janine Kwapis也在电子邮件中表示，发现脑脊液注射提高了老年动物的认知能力非常令人兴奋，尽管从年轻到年老治疗注射的想法并不新鲜。

可是，科学界的一些同事质疑这项研究布法罗大学雅各布医学和生物医学学院的生物化学家加布里埃拉·波佩斯库表示，这项研究可以被视为一个工作实例，即衰老被错误地视为一种需要治愈的疾病波佩斯库研究记忆神经科学，并没有参与这项研究

波佩斯库对媒体表示，我认为以这种方式推广科学是错误的可是，尽管有所保留，波佩斯库表示，这篇论文的观察很有趣，是值得了解的好事实

幼鼠抽取脑脊液，7天后注入老龄鼠体内。

上面提到的2014年Coray等人的研究，其实验手段的起源是异质共生。

所谓异种共生，是一种已有数百年历史的外科技术，它将两个活体动物的循环系统连接起来，模仿了一种类似于连体婴的共享供血的自然例子这种实验最早记录于1864年，当时法国生理学家保罗·伯特切下两只白鼠腹部的皮肤，然后将它们缝合在一起，目的是为了创造一个共享的血液循环系统

虽然Coray等人之前已经掌握了这种实验方法，但是很难在大脑中完成类似的工作这项研究的主要挑战是提取足够纯的脑脊液，并将其直接注射到老龄小鼠的脑室中Iram在报纸上告诉记者

脑脊液就像大脑的海洋这种看似清澈透明的液体只存在于大脑和脊髓中，使它们沐浴在营养中，有助于清除细胞废物

脑脊液是怎么产生的中科院脑科学与智能技术卓越创新中心之前的一篇科普文章，做了一个形象的介绍:我们大脑的表面布满了各种各样的小缝隙，但是当你深入大脑，你会发现更多更大的缝隙其中，较大的空间称为脑室，这里生长着一簇簇像树一样的小静脉，所以称为脉络丛

这些脉络丛是脑脊液的水源，在这里源源不断地产生，然后沿着脑内外的缝隙流入整个颅腔和脊柱在大脑外面，有一层柔软的膜，遍布血管因为膜上的血管像蜘蛛网一样纵横交错，所以这种膜在解剖学上被称为蛛网膜脑脊液通过蛛网膜上的颗粒结构返回静脉

脑室丛每天产生约500ml的脑脊液，但伴随着这些脑脊液被不断吸收，正常人脑内一般维持100—160ml的脑脊液。

Iram等人在论文中写道，脑脊液构成了脑细胞的直接环境，为其提供营养物质，在发育过程中传递信号，并引导神经元祖细胞的增殖和分化但伴随着人年龄的增长，脑脊液蛋白成分发生了变化，表现为炎症蛋白增加，脑源性神经营养因子等生长因子减少可是，尚不清楚脑脊液中的这些变化是否与年龄相关的认知下降有关

可是，要验证这种怀疑并不容易伊拉姆说，我们从之前的研究中看到，血液循环中的蛋白质可以减缓或加速大脑衰老可是，大脑和血液被一道限制蛋白质进入大脑的屏障隔开同时，由于脑脊液采集和脑脊液直接注入另一个大脑的技术限制，已经很难通过在体内转移脑脊液来测试这种功能

事实上，当Iram提出将幼鼠脑脊液注入老年鼠体内时，Coray想尽一切办法劝她放弃可是，Iram最终完成了这个艰难的实验

首先，她煞费苦心地从麻醉的幼鼠体内提取脑脊液，从它们豌豆大小的大脑中尽可能多地提取了大约10微升当她收集了大约90微升的脑脊液后，她将年轻的脑脊液放入一个容器中，该容器被植入一只老年小鼠的背部，并通过一个小管将脑脊液缓慢泵入后者的大脑中，持续7天

潜在治疗靶点Fgf17:仅作为一项功能研究

Iram等人首先通过一项恐惧条件反射任务测试了年轻脑脊液是否可以改善海马体学习和记忆依赖任务中的衰老相关损伤在这项任务中，老鼠学会了将足部电击与音调和闪光联系起来

20个月大的小鼠接受了三次与音调和闪光相关的足部电击将小鼠随机分为两组分别注入人工脑脊液和幼鼠脑脊液7天记忆获得3周后，进行远程记忆回忆测试结果表明，当这些小鼠暴露于灌注前训练的相同刺激，即闪光灯和嗡嗡声时，灌注了年轻脑脊液的小鼠能够更好地回忆起与电击有关的恐惧记忆

由于海马体是大脑中的关键记忆中心，在年龄相关的认知衰退中起着核心作用，并且非常接近脑脊液，研究小组接下来通过RNA测序测量了年轻脑脊液灌注对海马体转录组的影响。

他们发现，在年轻的脑脊液组中发生了约270个基因的表达变化，其中一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞变化最大，这种细胞可以产生髓鞘髓鞘富含脂肪和蛋白质，覆盖神经元之间的轴突连接

Coray解释说，这些细胞基本上在大脑中神经细胞之间的线路上形成绝缘，就像电缆上的塑料保护层一样也就是说，这些细胞对于神经细胞之间的有效交流是必不可少的我们发现年轻的脑脊液会产生更多这样的细胞，它们是更好的绝缘体

具体来说，Iram等人发现，年轻的脑脊液使老年小鼠海马中活跃增殖的少突胶质前体细胞的比例增加了一倍以上三周后，伴随着这种细胞变化，髓鞘的产生增加了结果表明，幼鼠脑脊液可通过调节少突胶质细胞提高老年鼠的认知能力

Kwapis认为，这项研究中真正新颖的是少突胶质细胞在大脑年龄中发挥关键作用的发现虽然以前的研究几乎完全集中在神经元上，神经元被认为是大脑功能的核心，但最近的研究已经开始认识到胶质细胞的关键作用，胶质细胞对大脑功能似乎与神经元一样重要

为了阐明这些效应背后的机制，研究小组研究了幼鼠脑脊液激活的信号转导途径研究表明，一种名叫SRF的转录因子可以介导幼年小鼠脑脊液对少突胶质前体细胞的作用，老年小鼠海马中这种转录因子的表达会下降

还发现成纤维细胞生长因子Fgf17可以引发幼鼠少突胶质细胞的增殖，并伴随着小鼠年龄的增长而降低其表达最后，他们给幼鼠注射了一种抗fgf17抗体，以防止它们的细胞吸收这种抗体，这种抗体会损害它们的记忆，降低它们在迷宫挑战中的表现

研究小组得出结论，这些发现表明年轻的脑脊液具有返老还童的能力，并将Fgf17确定为恢复衰老大脑中少突胶质细胞功能的关键靶点。

扎瓦日基等人在同期发表的新闻和观点文章中也表示，这项研究不仅表明了Fgf17作为治疗靶点的潜力，还表明了可以直接进入脑脊液的给药途径对于治疗痴呆的可能益处扎瓦日基和其他人认为，任何这样的治疗将对支持我们的老龄化人口大有裨益

可是，Coray认为科学家才刚刚开始做这样的研究Iram还告诉该报，脑脊液是一种满足脑细胞独特需求的介质实验室以前的基础工作表明，CSF蛋白在不同的发育阶段指导大脑的形成我们知道脑脊液的成分会伴随着年龄而变化事实上，这些变化经常被用于临床评估大脑健康和疾病的生物标志物可是，我们不知道这些变化如何影响衰老大脑中细胞的功能

她强调，这是研究团队通过灌注年轻脑脊液进行功能研究的动机转移是为了更好地了解衰老大脑中脑脊液和细胞之间的关系，而不是作为临床前研究

夸皮斯还警告说，从人类的角度来看，年轻人的输血不太可能对老年人产生持久的返老还童的效果。

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（编辑：李陈默）